Nur einer von 10.000 Wirkstoffen, die Forscher im Labor herstellen, wird mal ein Medikament – vielleicht. Denn Arzneimittel-Forschung ist nicht nur teuer und langwierig, sie ist auch eine Reise mit ungewissem Ausgang. 

Quelle: Bayer/Getty Images 

Auch wenn sich hierzulande das öffentliche Leben allmählich wieder normalisiert – die Bedrohung durch Covid-19 bleibt akut. Denn noch fehlt es an einem Impfstoff gegen das Corona-Virus oder wirksamen Medikamenten gegen die Erkrankung. Weltweit arbeiten Forscher mit Hochdruck an entsprechenden Entwicklungen, doch die Suche ist alles andere als leicht.

Denn bis aus einem potenziellen Wirkstoff ein fertiges Medikament in der Apotheke geworden ist, müssen forschende Pharmaunternehmen wie Bayer einen weiten Weg zurücklegen. Einen Weg mit vielen Umwegen und Abzweigungen, von denen die meisten als Sackgasse enden.

Entsprechend zeitaufwändig und kostspielig ist die Medikamentenentwicklung: Von der ersten Idee bis zur Marktreife können bis zu 12 Jahre vergehen. Präparate für Säuglinge und Kinder benötigten oft bis zu 15 Jahre. Je weiter die Entwicklung voranschreitet, desto teurer werden die einzelnen Entwicklungsphasen. „Am Ende stehen nicht selten Investitionen von zwei Milliarden Euro zu Buche“, sagt Jörg Möller, verantwortlich für die weltweite Forschung und Entwicklung der Pharma-Division bei Bayer.

Dr. Jörg Möller

Head of Global R&D and Member of the Pharmaceuticals Executive Committee at Bayer AG

Ein technologisch wie finanziell riskantes Geschäft

Der Erfolg ist dabei keineswegs garantiert. Öfter als man denken mag, führt der Weg nicht zum gewünschten Ziel, nämlich eine Arznei zu entwickeln, die die Lebensqualität von Patienten entscheidend verbessert und dabei alle Anforderungen an Wirksamkeit und Sicherheit erfüllt. „Wir müssen stets davon ausgehen, dass ein neues Medikament, das in die letzte Phase der klinischen Erprobung am Menschen eintritt, auch dort noch eine 40-prozentige Wahrscheinlichkeit hat, zu scheitern“, so Möller. Medikamenten-Entwicklung ist ein technologisch wie finanziell riskantes Geschäft – und stellt die Menschen, die sie betreiben, immer wieder vor die Aufgabe, sich trotz Rückschlägen neu zu motivieren.

Rund 7.500 Mitarbeiter forschen bei Bayer weltweit nach unentdeckten Wirkstoffen und entwickeln daraus neue Medikamente. Das Ziel: Krankheiten kurieren, Leiden lindern, Menschen helfen. Dieses Bestreben treibt auch Richard Nkulikiyinka an. Der Internist und Epidemiologe arbeitet seit fast 13 Jahren bei Bayer und ist Leiter des Therapiebereichs Herz- und Nierenerkrankungen. Medikamentenentwicklung ist für ihn eine Herzensangelegenheit. Zu Beginn seiner medizinischen Karriere arbeitete Nkulikiyinka als Assistenzarzt in einer Notaufnahme und erlebte tagtäglich, welche Bedeutung Arzneimittel haben.

Dr. Richard Nkulikiyinka

Head of Therapeutic Area Cardiology and Nephrology at Bayer AG, Pharmaceuticals Divison

„Ich habe viele Patienten gesehen, die sehr krank waren, etwa mit schweren Herzproblemen oder akuten Asthmaanfällen“, erzählt er. „Dagegen gibt es bewährte Medikamente, die die Beschwerden verringern. Da hatte ich immer das Gefühl, den Patienten und deren Angehören etwas Gutes getan zu haben.“ Irgendwann fragte sich der Mediziner, wie das Gefühl wohl für denjenigen sein müsse, der solche Medikamente entwickelt. Also beschloss Nkulikiyinka, dem Krankenhaus den Rücken zukehren und in die Forschung zu gehen.

Teamfähigkeit ist gefragt

Seitdem hilft er nicht mehr nur beim Notfall in der Klinik, sondern forscht für Menschen auf der ganzen Welt. Bereut hat der Mediziner diesen Schritt nie – im Gegenteil: „Medikamentenentwicklung ist ein Job, der mit großen Hoffnungen und Möglichkeiten verknüpft ist. Wenn es uns gelingt, ist es ein Fortschritt für die Patienten im Einzelnen und die Medizin im Ganzen. Das allein ist Motivation genug, mich jeden Tag aufs Neue der Herausforderung zu stellen.“   

Schritt für Schritt zum neuen Heilmittel

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Neugier, Forscherdrang, den Dingen auf den Grund gehen wollen: Diese Eigenschaften zeichnen die Medikamentenentwickler bei Bayer aus. Dazu kommt ein hohes Maß an Teamfähigkeit. „Sie haben es mit Top-Experten in der ganzen Welt zu tun, mit richtigen Könnern ihres Fachs“, sagt Jörg Möller. „Mit denen gemeinsam Probleme zu lösen und sich auszutauschen, macht einfach richtig Spaß.“

Richard Nkulikiyinka stimmt dem zu: „Unser Geschäft ist kollaborationsgetrieben.“ Der Blick von außen auf die Pharmaindustrie sehe wohl eher den Wettbewerb der Firmen untereinander. „Den gibt es natürlich – aber in einem guten Sinne. Alle haben ein Interesse, die Entwicklung neuer Medikamente gemeinsam voranzubringen. Das ist eine Kombination, die ich hervorragend finde“, betont Nkulikiyinka.

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Auch das Scheitern schafft neue Erkenntnisse

Findet die lange Suche nach einem neuen Medikament ein erfolgreiches Ende, freut das die Forscher besonders. Erst kürzlich konnten Richard Nkulikiyinka und sein Team die Zulassung eines Medikaments erleben, an dessen Entwicklung sie maßgeblich beteiligt waren. „Wir sind sehr stolz, dass wir es geschafft haben, die Entwicklung innerhalb von zehn Jahren abzuschließen“, sagt er und verweist auf beeindruckende Zahlen: 8000 Probanden und Patienten durchliefen insgesamt 35 Einzelstudien in 50 Ländern.

Vom Molekül zum Medikament

Ein neues Medikament auf den Markt zu bringen ist nicht leicht. So kommen neue Arzneimittel in die Apotheken.

Es ist nicht das erste Medikament, das Nkulikiyinka mit Erfolg durch klinische Tests begleitet und bei den Arzneimittelbehörden eingereicht hat. Das sei umso bemerkenswerter, da die Erfolgsaussichten in der Pharmabranche eher gering sind, räumt Jörg Möller ein. „Wir haben bei Bayer viele durchaus erfolgreiche Kolleginnen und Kollegen, denen es während ihres Berufslebens nie gelingt, ein Medikament auf den Markt zu bringen. Dennoch machen sie einen guten, wichtigen Job.“ Denn jedes Scheitern schafft neue Erkenntnisse, die dazu beitragen, es beim nächsten Mal anders und besser zu machen.

Eine hohe innere Motivation, niemals aufzugeben, ist für Möller eine entscheidende Eigenschaft aller in der Medikamentenentwicklung Tätigen – ebenso wie die Fähigkeit, mit Rückschlägen umgehen zu können. Denn längst nicht alle biologischen Prozesse im menschlichen Körper sind bereits komplett verstanden. „Wenn wir handwerklich alles richtig gemacht haben und ein Medikament verlieren, weil wir an der Biologie scheitern, muss ich das akzeptieren - und hoffen, dass wir die Biologie zukünftig besser verstehen.“

Hinzu kommt, dass sich Medikamentenentwicklung traditionell stark auf niedermolekulare Substanzen stützt, also kleine, chemisch hergestellte Moleküle, die an Proteinen ihre Wirkung entfalten. Rund 80 Prozent aller zugelassenen Arzneimittel funktionieren auf diese Weise. „Es ist aber auch die Realität“, sagt Möller, „dass 80 Prozent des menschlichen Proteoms, die Gesamtheit aller Eiweiße im Körper, gar nicht für diese kleinen Moleküle zugänglich ist. Mit dieser Technologie können wir also tatsächlich bisher nur auf einen Bruchteil der potenziellen Ansatzpunkte bei Krankheiten abzielen.“

Schritt 1: Target identifizieren

Am Anfang einer Medikamentenentwicklung steht die Suche nach einem Angriffspunkt – einem Target, an dem ein Medikament ansetzen kann. In den Fokus rücken dabei meist körpereigene Proteine – Eiweißmoleküle, die sämtliche wichtigen Körperfunktionen auf Zellebene steuern. Meist handelt es sich bei den Targets um Rezeptoren oder Enzyme, die durch ein Medikament ausgeschaltet oder in ihrer Funktion verstärkt werden sollen, um den Verlauf einer Krankheit positiv zu beeinflussen. Die Identifizierung des Targets setzt ein tiefgreifendes Verständnis der molekularen Prozesse voraus, die bei der Entstehung einer Krankheit eine Rolle spielen.

Schritt 2: Leitstruktur suchen

Ist ein Target gefunden, suchen die Forscher mithilfe automatisierter Testverfahren nach Substanzen, die an das Zielprotein andocken können. Bayer nutzt dafür die hauseigene Substanzbibliothek, in der mehr als vier Millionen chemische Verbindungen verfügbar sind. Diese Verbindungen werden im Hochdurchsatz-Screening (HTS) getestet und auf ihre Bindungsfähigkeit und -stärke hin untersucht. Substanzen, die hier die gewünschten Voraussetzungen erfüllen, werden als Leitstrukturen bezeichnet. Sie sind die Ausgangssubstanzen, die anschließend systematisch weiter optimiert werden.

Schritt 3: Target besser verstehen

Parallel zur Testung bekannter Leitstrukturen bestimmen Strukturbiologen die molekulare Beschaffenheit des Zielproteins. Sie klären auf, wo sich Taschen befinden, in die Wirkstoffe binden können, und wie die Wechselwirkung zwischen Proteintasche und Wirkstoff aussieht. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse arbeiten die Forscher der computerbasierten Chemie daran, weitere zu den Bindetaschen passende Leitstrukturen zu finden. Mit computergestützten Screenings durchsuchen sie dazu virtuelle Substanzbibliotheken, die sogar Milliarden von Molekülen enthalten können.

Schritt 4: Moleküle modellieren

Ein Molekül, das zum Wirkstoffkandidaten entwickelt werden will, muss neben der eigentlichen Wirkung weitere Eigenschaften besitzen: Es soll möglichst nur an das Target und nicht an andere Proteine im Körper binden. Es darf nicht abgebaut werden, bevor es wirken kann. Und es muss wasserlöslich sein, um überhaupt in den Körper zu gelangen. Die Forscher der Medizinischen Chemie verändern nun systematisch die aussichtsreichsten Leitstrukturkandidaten, indem sie verschiedene chemische Gruppen anbauen oder entfernen oder das Molekülgerüst umbauen. Jede Variation wird auf ihre biologische Wirkung geprüft: Pharmakologen analysieren, ob das Molekül wirksam ist – also einen positiven Effekt auf die Krankheit hat – und wie es sich im Körper verhält. Ob die Substanz toxisch ist oder etwa das Erbgut schädigen kann, finden Toxikologen heraus. Gemeinsam ermitteln die Forscher das therapeutische Fenster: die Spanne zwischen Minimal- und Maximaldosis. Der wechselnde Prozess von chemischer Optimierung und pharmakologisch-toxikologischer Prüfung dauert meist mehrere Jahre. Am Ende steht im Idealfall ein Wirkstoffkandidat.

Schritt 5: Wirkstoff verpacken

In dieser Phase entwickeln die pharmazeutischen Technologen die ideale Darreichungsform des Wirkstoffs, zum Beispiel als Tablette, Tropfen oder Infusionslösung. Die Darreichungsform hat Einfluss auf die therapeutische Wirkung des Medikaments. Darüber hinaus muss sie gewährleisten, dass der Patient ein Medikament sicher dosieren und gut handhaben kann. Die Wissenschaftler sorgen zudem für die Lagersicherheit des Produkts. Dazu gehören ein gleichbleibender Wirkstoffgehalt, die Haltbarkeit und Lagerfähigkeit sowie seine mikrobielle Reinheit. Eine weitere Anforderung an eine Formulierung ist ihre industrielle Herstellbarkeit. Über mehrere Schritte in der Versuchsanlage, das sogenannte Scaling-Up, entwickeln Chemiker die Prozesse zur Herstellung im großen Maßstab.

Schritt 6: Verträglichkeit prüfen

Nun beginnt die klinische Entwicklung des Medikaments. In den Studien der Phase I untersuchen Ärzte den Wirkstoff erstmals am Menschen. Sie prüfen ihn auf seine Verträglichkeit sowie auf sein Verhalten im Körper. Dies geschieht in der Regel an kleinen Gruppen von freiwilligen und gesunden Studienteilnehmern, den sogenannten Probanden. Zunächst erhalten einige wenige Probanden eine sehr geringe Wirkstoffmenge. Die Dosis wird dann bei anderen Probandengruppen schrittweise erhöht, bis eine maximal verträgliche Dosis gefunden ist. Dabei beobachten die Ärzte sehr genau die Blutwerte und Vitalparameter wie Blutdruck, Herzfrequenz und EKG. Erweist sich ein Medikament in Phase I als gut verträglich, wird es in den folgenden Phasen an Kranken erprobt. Neue Wirkstoffe für die Krebstherapie werden bereits in der Phase I mit Patienten durchgeführt.

Schritt 7: Wirksamkeit und Sicherheit prüfen

Bei den klinischen Studien der Phasen II und III erproben Ärzte an zunehmend größeren Patientengruppen die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Medikaments. Sie prüfen, ob die vorab festgelegten Erfolgsparameter erreicht werden, welche Dosis für eine Behandlung optimal ist und wie häufig welche Nebenwirkungen auftreten. Um eine Verfälschung der Messergebnisse möglichst auszuschließen, vergleichen die Wissenschaftler den neuen Wirkstoff mit einer etablierten Therapieform oder mit Placebo – ein Scheinmedikament ohne Wirkstoff. Zunächst nehmen wenige Dutzend bis mehrere Hundert teil (Phase II), anschließend wird das Medikament an bis zu mehreren Tausend Patienten getestet (Phase III), je nach Größe der untersuchten Indikation, um eine möglichst aussagekräftige Studienbasis zu haben. An diesem Teil der klinischen Entwicklung sind unabhängige Krankenhäuser und Arztpraxen in vielen Ländern beteiligt – ein logistisch aufwändiger und kostenintensiver Prozess, der in der Regel zwischen vier und acht Jahren dauert.

Schritt 8: Zulassung beantragen

Zeigen die Daten der klinischen Tests, dass ein Medikament tatsächlich einen Therapieeffekt erzielt und bei einer Behandlung für Patienten der Nutzen mögliche Risiken überwiegt, kann die Zulassung bei den Arzneimittelaufsichtsbehörden beantragt werden. Dazu erstellt die Firma eine Dokumentation, die alle während der Entwicklungs- und klinischen Prüfphasen erhobenen Daten beinhaltet. Anhand der Unterlagen prüft die Behörde – in Deutschland zum Beispiel das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) -, ob Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität des Medikaments für die angestrebte Indikation nachgewiesen sind. Diese Prüfung kann bis zu zwei Jahre dauern. Nach erfolgreicher Zulassung kann das neue Medikament den Patienten schließlich zur Verfügung gestellt werden.

Schritt 9: Produktion und Produktbeobachtung

Nach der Zulassung kann das neue Präparat im großen Maßstab produziert werden. Um einen möglichst reibungslosen Produktionsablauf zu gewährleisten, arbeiten die Teams der Arzneimittelentwicklung sowie der Arzneimittel-Produktion bereits im Vorfeld der Markteinführung sehr eng zusammen. Dies gilt insbesondere für die Herstellung von Präparaten im Bereich der Biotech-, Zell- und Gentherapien. Alle Fertigungsanlagen, in denen Medikamente industriell hergestellt werden, müssen dabei höchsten Anforderungen an Produktsicherheit, gemäß der Richtlinien zur „Guten Herstellungspraxis“ (englisch: Good Manufacturing Practice, abgekürzt GMP), entsprechen. Das neue Medikament bleibt auch nach der Markteinführung im Fokus der Forscher. Sie suchen anhand von Daten aus der medizinischen Praxis stets nach möglichen Verbesserungen. Besondere Bedeutung hat zudem die Erfassung bislang noch unbekannter Nebenwirkungen eines Präparats gemeinsam mit den zuständigen Aufsichtsbehörden.

Drei Milliarden Euro pro Jahr für Forschung und Entwicklung

Deshalb erforscht Bayer auch neue Verfahren, die den Bereich der üblichen therapeutischen Ansatzpunkte erweitern können. Zum Beispiel die sogenannte RSM-Technologie (RNA-targeting Small Molecules), also kleine Moleküle, die an dem Erbgutmolekül RNA angreifen, um Krankheitsprozesse bereits auf Ebene der Proteinsynthese zu unterbinden und dadurch wichtige Signalwege zu blockieren. Oder sogenannte PROTAC- Technologien (Proteolysis Targeting Chimera), bei denen krankheitserzeugende Eiweiße nicht in ihrer Funktion gehindert, sondern vom Körper direkt abgebaut und unschädlich gemacht werden. Aber auch die Zell- und Gentherapie sind Ansätze, die das Unternehmen verfolgtRund drei Milliarden Euro gibt Bayer jedes Jahr für Forschung und Entwicklung aus und arbeitet auch mit Partnern zusammen, die auf den beschriebenen Gebieten über besondere Expertise verfügen. Die Motivation: neue Antworten auf bekannte, aber noch offene Fragen finden.      

Gemeinsam an einem Strang ziehen, neue Wege beschreiten und trotz aller Widrigkeiten niemals aufhören – so könnte man den Leitgedanken von Bayer bei der Medikamentenentwicklung zusammenfassen. Oder wie Richard Nkulikiyinka es sagt: „Egal wie erfolgreich du bist: Da draußen gibt es immer noch Menschen, deren medizinisches Problem nicht gelöst ist. Das ist der Ansporn, immer weiter zu machen.“